藥物調控腎小管的機制--以利尿劑與降尿酸藥物為例

利 尿 劑 的 使 用

1.Edema
2.Excessive fluid status (lung edema, ascites)
3.Hypertension
4.Chronic renal failure
5.Hypocalciuric effect (thiazide)
6.Hypercalcemia (Furosemide)
7.Respiratory alkalosis, glucoma, altitude sickness, centrencephalic epilepsies (acetazolamide)






(上圖橢圓形處為重點)













各 種 利 尿 劑 作 用 的 部 位





尿 酸 的 代 謝
尿酸的危害機轉主要是影響血管中一氧化碳及自由基的濃度，因而造成血管收縮及腎性高血壓。尿酸代謝過程需要一種酶xanthine oxidase，此酵素會傷害心肌細胞及血管壁，造成心衰竭及血管硬化。2002 年《循環科學期刊》有兩篇研究指出，降尿酸藥物Allapurinol 藉由抑制黃嘌呤氧化酶，也可「順便」改善血管內皮細胞功能及有擴張血管的好處。但目前對於無症狀的高尿酸使用藥物治療仍有爭議，因Allopurino會可能會導致嚴重的副作用—史蒂文斯–強生症候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS）

史蒂文斯–強生症候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS）
嚴重藥物過敏症，SJS通常是由於藥物不良反應所引起，患者發生顫慄、發燒、咽痛；肌痛與疼痛；及/或有嘔吐或沒有嘔吐之噁心、口中或唇上有瘡、潰瘍或白色斑點；唇上有出血瘡，皮膚會起水泡、黏膜潰爛，嚴重時全身皮膚黏膜脫落，死亡率達3~15%；即使病人存活了下來，也經常會有眼角膜沾黏受損或其他器官受損的後遺症。在台灣地區，預估每年每百萬人會有八人發生SJS，平均每兩天就會增加一個不幸的病人，相較於歐美地區每年每百萬人的二至三人，台灣SJS的發生率高。





Sources, distribution and elimination of urate

• Uric acid is the end product of purine metabolism
  and sources of purine are either endogenous, from
  de novo synthesis and nucleic acid breakdown
  or exogenous from dietary purine intake


• In steady state, 30% of daily excretion is through
  the gut and the other 70% is excreted by the
  kidney (fractional excretion: <10%)


• 尿酸是呤代謝的最終產物，嘌呤的來源不是內生性的，是從合成和核酸故障或外源性嘌呤的食物攝入量。


• 在穩定狀態，30％(200mg)由腸道排泄而其他70％(600mg)則由腎臟排泄。
  
  
  

尿 酸 的 四 部 曲

Uric acide 於腎臟的排泄

• 腎絲球100%過濾
• 近端腎小管 99%再吸收→50%分泌→40%再吸收
  

Renal handling of uric acid

Reabsorption

"URAT1"為Uric acide最重要的transporter，它是一種Antiporter，Urate與Anion- (有機陰離子：Cl、P、Lactate)交換運送。



Secretion




"UAT"是一種Uniporter專屬於urate的單向運送。

增加尿酸的藥物與機轉

• Pyrazinamide (↑URAT1)
• Nicotinate (↑URAT1)
• Lactate, beta-hydroxybutyrate (↑URAT1)
• Salicylate (low dose)
• Diuretics (volume depletion)
• Cyclosporine (↑ reabsorption and reduced GFR)
• Tacrolimus
• Ethambutol
• Beta-blocker
  

減少尿酸的藥物與機轉

• Probenecid (↓URAT1)
• Sulfinpyrazone (↓URAT1)
• Benzbromarone (↓URAT1)
• Losartan (↓URAT1)
• Salicylate (high dose) (↓URAT1)
• Fenofibrate (↓URAT1)
• Adalat/Amlodipine(?)
• Allopurinol (↓xanthine oxidase)